Vücutta yeni kan damarlarının gelişmesi şeklinde açıklanan "angiogenesis", kanserden kalp krizine kadar pek çok hastalığın tedavisinde kullanılacak.

Vücuttaki küçük damarların gelişmesi, kanserli hücrelerin çoğalması ve yayılmasına neden oluyor. Yanı sıra, şeker hastalığıyla birlikte gelişen körlüğü de hızlandırıyor. Buna karşılık, kılcaldamarların yokluğu ya da azlığında ise, kalp krizi sonrasında kalp dokusu ölüyor veya kalp kası sağlıksız çalışıyor. Bu bilgiler ışığında, bilim adamları, anormal damar gelişimini şekillendiren mekanizma üzerinde çalışıyorlar. Çabaları, damar büyümesini durduran ya da damar işlevlerini artıran ilaçların geliştirilmesini kolaylaştıracak.
Genellikle "angiogenesis" (angio: damar, genesis: oluşma, gelişim) şeklinde tanımlanan olgunun bir parçası olarak, küçük kan damarlarıyla ilgili çalışmalar, yeni tedavi yöntemlerine öncülük ediyor. Bu araştırmalar, ilaç ve biyoteknoloji sanayiinin de ilgisini çekiyor. Düzinelerce şirket, angiogenesis bağlantılı tedavi yöntemlerini desteklemeye başladı bile. Damar oluşumunu artıran ya da engelleyen yaklaşık 20 bileşik, insanlar üzerinde test ediliyor. Bu ilaçların çok sayıda hastalığı tedavi etme potansiyeli taşımasına karşın, angiogenesisi engelleyen ve kansere odaklı pek çok bileşik hâlâ araştırılıyor. Hayvan deneyleri, damar gelişimi engelleyicilerinin, kemoterapi veya radyasyon gibi geleneksel kanser tedavilerinin etkisini de artıracağını gösterdi.
Kan damarı gelişimini durduran bileşiklerin kullanıldığı ilk insanlı deneyler, geçtiğimiz yıl duyuruldu. Bazı gözlemciler hayal kırıklığına uğradı; çünkü, çok az kanserli hastada başarılı sonuç alındı. Ancak, bu testler bileşiklerin güvenliğini ve toksik etki içerip içermediğini anlamak hedefini güdüyordu. İnsanlı deneylerde başarı konusunda aşama kaydedildi; böylece, angiogenesis engelleyicilerinin insan vücudu üstündeki etkileri daha kolay anlaşılabilecek.

Angiogenesis terimi, teknik olarak, tek katmanlı damar duvarı hücrelerinden (endotelyal hücre) oluşan kılcaldamarların oluşması ve kollara ayrılmasını açıklıyor. Angiogenesis, normalde zarar görmüş dokunun onarılmasını sağlıyor. Ayrıca, kadınlarda her ay âdet dönemi öncesi rahimde meydana geliyor ve yumurtlama sonrası plasentayı oluşturuyor. Kan damarlarının gelişmesi, doğal yollarla ortaya çıkan angiogenesis öncesi ve sonrası faktörlerin dengesi üstüne kurulu. Angiogenesis, damar duvarı hücrelerinin büyümesi faktörü (vascular endothelial growth factor-VEGF) ile başlıyor ve trombozpondin gibi engelleyiciler tarafından sona eriyor. Bu işleyişteki dengesizlik durumunda, örneğin tümör büyümesinde, beklenmedik zamanda ve bölgede damar oluşuyor.

Kanser araştırmacıları, angiogenesis faktörleriyle 1968 yılında ilgilenmeye başladılar. İlk ipucu, tümörlerin çoğalmasını sağlayan etkenler araştırılırken elde edildi. Birbirinden bağımsız iki araştırma ekibi (Güney California Üniversitesi'nden Melvin Greenblatt ile Harvard Üniversitesi'nden Robert L. Ehrmann ve Mogens Knoth), tomurcuk halindeki tümörlerin tanımlanmamış bir madde salgılayarak kan damarlarının kendilerine doğru gelişmesini sağladığını gösterdiler. Bu tür bir gelişme, tümörün, oksijen ve besleyicilerle yüklü kan ihtiyacını karşılamasını sağlıyordu. Zaten metastaz, kanserli hücrelerin kan damarları yoluyla vücudun diğer bölümlerine ulaşmasını ifade ediyor.

Kansere karşı angiogenesis engelleyicileri üstündeki deneyler farklı stratejiler içeriyor. Bunlar arasında önde geleni, VEGF'nin etkinliğini engellemek. 1983'te Harvard Üniversitesi'nden Harold F. Dvorak ve ekibi tarafından keşfedildiğinde "damar geçirgenliği faktörü" şeklinde adlandırılan bu molekül, günümüze kadar tanımlanmış en yaygın ön angiogenesis faktörü... 1989'da bilim adamları, VEGF'nin işlevini daha iyi kavramalarını sağlayacak bir bilgiye ulaştılar. Çünkü, Genentech'ten Napoleone Ferrara ve ekibi, molekülün genetik şifresini çözdüler. 1996'da, başkanlığını Ferrara'nın yaptığı araştırma grupları, VEGF'nin damar oluşumunda oynadığı hayati rolü açıkladılar. Yaptıkları deneylerde, iki VEGF geninden biri alınan farenin kısa bir süre sonra yetersiz ve anormal kan damarı gelişimi nedeniyle öldüğünü belirlediler.

Araştırmacılar, VEGF'nin damar gelişimi üstündeki etkisini nötralize etmenin yollarını arıyorlar. Bu yollardan bazıları, VEGF'ye tutunan ve onu etkisiz hale getiren, bağışıklık sistemi proteinleri diye adlandırılan antikorlar; büyüme faktörü hücreye tutunmadan önce yem olarak kullanılan, VEGF'nin hücresel reseptörlerinin çözülebilir biçimde olanları ve son olarak hücrenin içine girerek VEGF'den yollanan büyüme mesajını engelleyen küçük moleküller.

Araştırmalarda kullanılan interferon gibi VEGF üretimini azaltan bileşikler ile yine VEGF'nin yayılmasını durduran ve metalloprotein enzimi engelleyicileri olarak adlandırılan maddeler de kullanılan yöntemler arasında.
VEGF miktarının yarıya indirilmesi, fare embriyonlarında ölümcül bir etkiye yol açmakla birlikte, insanlarda, bu tedavi yoluyla kanserin temizlenmesi, tümördeki VEGF proteininin tamamen sıfırlanması konusunda başarı sağlayabilir. Ama, bu çok da kolay değil... VEGF çok etkili bir ajan, bu nedenle çok az miktarı bile endotelyal hücrenin yaşaması için yeterli. Yanı sıra, VEGF'nin tamamı sıfırlansa bile, tümör temel fibroplast (lifli hücre) büyüme faktörü ya da interleukin-8 gibi damar gelişmesine yol açan diğer faktörleri devreye sokabiliyor.
Kanser hastalarında angiogenesisin engellenmesi üstünde yürütülen bir diğer yaklaşım da, anti-angiogenesis faktörlerinin üretimini hızlandırmak. Tedavinin geliştirilmesi fikri, Folkman tarafından ileri sürüldü. Folkman, bu yöntemi Northwestern Üniversitesi'nden Noel Bouck'un doğal yollarla oluşan engelleyicilerden trombozpondini tanımlaması sonrasında geliştirdi. İlk tümöre cerrahi müdahalenin metastazı hızlandırması açısından tehlikeli olduğu, tüm tıp dünyası tarafından biliniyor. Ancak, doğal yollarla geliştirilecek angiogenesis engelleyicisinin, tümöre müdahale olanağı sunduğu tartışılıyor.

Bu düşünceden hareketle Folkman ve ekibi, doğal yollarla anti-angiogenesisi gerçekleştiren iki madde keşfettiler: 1994'te "angiostatin" ve 1997'de "endostatin"i geliştirdiler. Bu engelleyiciler, tıp dünyasında büyük bir ilgiyle karşılandı. Çünkü Folkman ve ekibi, yeni yöntemle farelerdeki tümörü yok edebileceklerini kanıtladılar. Bu başarı, 1998'de angiogenesis konusunda yeni bir çığır açtı ve dünyadaki tanınmış yayın organlarında duyuruldu.
Angiostatin ve endostatin üzerine klinik deneyler henüz ilk aşamada. Amerika Klinik Onkoloji Konferansı kapsamında açıklanan sonuç raporunda, endostatinin güvenli olduğu ve yan etkisinin bulunmadığı belirtildi. Önümüzdeki yıllarda farklı engelleyicilerin geliştirilmesi ve klinik deneylerin yapılması bekleniyor.
Böylece, yeni kan damarlarının oluşumunun engellenmesiyle ilgili iki yaklaşımı açıklamış olduk. Ama, tümörlü bölgede daha önce var olan damarların durumu ne olacak? Sağlıklı doku ya da organlardaki mevcut damarlara zarar vermeden tedavi nasıl gerçekleştirilecek?
Neyse ki, tümördeki kan damarları zaten normalliklerini yitiriyorlar. Sadece şekil bozukluğu, güçsüzlük, genişleme değil, aynı zamanda damarları oluşturan hücrelerde de noksanlıklar ve dengesizlikler beliriyor. Bu hücrelerin yüzeyindeki "integrin" olarak adlandırılan moleküllerde azalma yaşanıyor.
Biyologlar, RGD peptitleri adını verdikleri, tümör damarlarındaki integrinleri tanıyan küçük proteinleri ürettiler. Bu peptitler, hücre öldürücü ilaçlarla bağlantıya girerek, çevre dokulara zarar vermeden tümörlü dokunun tedavisini sağlıyor. Aynı zamanda, tümörü besleyen damarların da önünü kesiyor.
Ancak, tümörü besleyen tüm damarların bu yöntemle engellenmesi çok kolay değil. Tümör damarını meydana getiren hücreler çok farklı olabiliyor. Araştırma laboratuvarlarında elde edilen sonuçlara göre, insanlardaki kolon kanserinde bulunan damarların yüzde 15'i mozaik yapılı; bir kısmı yüzeyinde proteinler içerirken, bir kısmı içermiyor. Bu nedenle tüm tümör tiplerine aynı tedavi yöntemini uygulamak her zaman sonuç vermiyor.
Radyasyon tedavisi ya da cerrahi müdahale, tümörün temizlenmesi için kullanılmaya devam edecek. Günümüzde kemoterapi, bu tür tedaviler öncesinde ya da sonrasında, tümörü küçültmek ve vücuttaki saptanamayan kötü huylu hücreleri kurutmak için kullanılıyor. Damar oluşumunu durdurmaya yönelik yeni yaklaşımla geleneksel tedavi yöntemlerinin uyumu sağlanırsa, başarı şansının daha yüksek olacağı belirtiliyor.
Öncülüğünü Harvard Üniversitesi'nden Beverly Teicher'ın 1990'lı yıllarda başlattığı araştırmaları izleyen farklı gruplar, bu birleştirilmiş tedavi yönteminin yararlarını gördüler. Toronto Üniversitesi'nden Robert Kerbel ve Folkman, fareler üstünde yaptıkları deneylerde, tüm yöntemlerin birleştirildiği tedavinin uzun dönemdeki etkisini belirlediler.

Damar oluşumunu engellemeye yönelik tedavi, şaşırtıcı bir biçimde geleneksel yöntemin etkilerini de artırdı. Şaşırtıcıydı; çünkü kemoterapi ajanları, tümöre ulaşmak için kan damarlarını kullanıyor ve radyasyon da tümörü besleyen oksijen kaynağı hücreleri öldürüyor. Bu nedenle, damar oluşumunu engelleyen tedavinin, kemoterapinin ve radyasyonun etkisini azaltacağı düşünülüyordu. Ancak uzmanlar, bu tedavi yönteminde kemoterapinin dağılımının çok daha etkinleştiğini gösterdiler. Bilim adamları fareler üstündeki araştırmada, angiogenesis engelleyicilerinin tümörün kan damarlarının çapını genişlettiğini; böylece damarlardaki sızıntının azaldığını; dahası, normal kan damarlarına benzemeye başladıklarını buldular. Bu çalışmalar insanlar üstünde de gerçekleştirilirse, doktorların çok dikkatli olmaları, doğru dozaj ve zamanlamaya karar vermeleri gerekiyor.

Her ilaçta olduğu gibi, gelecekte üretilecek damar oluşumunu engelleyen ajanlarda, günümüzdekilerden daha fazla başarı sağlanacak. Geleceğin ilaçlarında en üst düzeye ulaşmak için, araştırma yöntemlerinin yenilenmesi gerekiyor. Ön klinik çalışmalarda, ilaç insan üstünde denenmeden önce, genellikle fare gibi hayvanlarda deri altında yapay yollarla tümör oluşturuluyor. İlacın daha başarılı sonuçlar vermesi içinse, hayvanların doğal yaşam alanlarında, vücutlarında kendiliğinden oluşan tümörlerde deneniyor.

Ön klinik çalışmalarda karşılaşılan bir başka sınırlama ise, maliyetlerinin yüksek olması ve zaman... Hayvanlarda tümör çok daha hızlı büyüme eğilimi gösteriyor; dolayısıyla, hızla büyüyen tümörde yararlı olan ilaçlar, yavaş gelişen insan tümörlerinde etkili olmayabiliyor.
Uzmanların damar gelişimini engelleyen ilaç kombinasyonları üzerinde de çalışmaya ihtiyacı var. Çünkü, kanser hücreleri kendilerini zor durumdan çok kolay kurtarabiliyor. Her tümör, kendisini besleyecek damarları geliştirirken farklı kombinasyonlarda moleküller kullanıyor. VEGF gibi sadece tek bir molekülü engelleyecek bir ilaç, tümörün kendisine yeni bir kaynak yaratmasına olanak tanıyabilir. Dolayısıyla, ilacın farklı damar oluşumu engelleyicisini içeren bir kokteyl olması gerekli.
Angiogenesis engelleyici ilaçların uzun yıllar alınması gerekli. Bu ilaçlar, aynı zamanda yüksek kanser riski taşıyan kişilerde önleyici faktör şeklinde de kullanılabilecek. Bu yaklaşım, 1976'da ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nden Pietro M. Gullino tarafından ileri sürüldü. O nedenle, ilaçların uzun dönemde güvenilir olduğunun kanıtlanması şart. Günümüzdeki insanlı deneyler bu soruna tam olarak çözüm getirmiş değil. Hayvan deneylerinde, bazı damar gelişimini engelleyen bileşiklerin kanserin büyümesini durdurmak ya da kötüleşmesinin önüne geçmek konusunda uzun dönemde çok da güvenli sonuçlar vermediği belirlendi. Örneğin, genetik yollarla VEGF üretimi azaltılan farede, uzun süreli zaman diliminde nörolojik kusurlar saptandı.
Yetersiz angiogenesis, aynı zamanda kalbin yeteri kadar kanlanamaması ve beslenememesi yüzünden zarar gören dokunun (iskemi) iyileşmesini de zayıflatabiliyor. Kalp krizi sırasında, kalp kasını besleyen ana damarlardan birinde tıkanıklık meydana geliyor ve bu bölgedeki doku ölüyor. Bilim adamları, angiogenesisi destekleyici testlerle, iskemik kalp rahatsızlıklarını çözmeyi amaçlıyorlar. Bu bilgi ışığında, kanser tedavisinde kullanılan damar yapımını engelleyici ilaçların, hastadaki iskemik kalp hastalığı riskini artıracağı söylenebilir. O yüzden doktorların, risk değerlendirmesi yaparak hastaya en uygun tedaviyi önermeleri gerekiyor.

Her şeye rağmen, angiogenesisin tam olarak anlaşılması kanserli hastalar için umut kapısı olacak. Kemoterapi ya da radyasyon gibi mevcut tedavi yöntemleri pek çok kanser türünü durdurabiliyor. Ancak, çoğunlukla tümör kısa bir süre sonra yayılmasını sürdürüyor ve kişinin ölümüne yol açıyor. Bu nedenle, her şeyden önce uzmanların, kişiye özel kanser tipini belirlemeleri ve en geçerli yolu seçmeleri gerekiyor. Tümörlerin genetik çözümlemeleri ve erken teşhis, geleceğin tedavilerinde hayati rol oynamaya devam edecek. Önümüzdeki 10-20 yıl içinde, damar yapısı ve oluşumuna etki edecek tekniklerle, kanser tedavisinde önemli adımlar atılacağı tahmin ediliyor. Hatta öyle ki, kanser hastaları, bu ölümcül hastalıktan kurtulmak için her gün sadece tek bir hap alacaklar. Bu hapların hipertansiyon ve şeker hastalarında da etkili olacağı düşünülüyor. Uzmanların bu konuda bir tek amacı var; o da daha uzun ve sağlıklı insan hayatına kapı aralamak.

Focus Dergisi 'nden alıntıdır.